[제약특집] 면역항암제 현주소…개발의 유혹 ‘개발성공 돈방석’

현대의학에서 암만이 정복 불가였다. 그러나 웬만한 암은 화학 방사선 등으로 치료할 수 있고 생명 연장의 영역까지 확대됐다.

일단 암으로 진단받으면 환자는 불안과 공포에 휩싸인다. 하지만 그럴 필요 없다. 웬만한 암은 기대 운명수명만큼 연장되고 삶의 질도 같다. 다만 인체 기능이 조직에 따라 변화는 있다. 예컨대 위암(Adenocarcinoma)의 경우 수술(통상 위의 70% 절개) 뒤 환자에 따라 체중(근육)감소와 소화불량, 항상성 유지에 문제는 있으나, 자체수명(통계)까지 살 수 있다.

문제는 치료 과정의 심한 부작용이다. 특정 암세포를 표적하면서 엉뚱한 조직의 세포가 공격을 받아 암으로의 사망이 아니라 부작용으로 생을 마감하는 비운을 맞이한다.

하지만 하소연할 방법이 없고 소송도 근거 불충분으로 해봐야 패소한다. 변호사 비용만 낭비한다. 변호사만 ‘알 먹고 꿩 먹어’ 배를 불린다. 환자 가족은 재산까지 낭비, 피폐해진다.

항암제(케미칼) 치료법이 다양하다. 항암제마다 기전이 달라서 그렇다. 원리는 DNA 단계의 세포 합성을 저해하는 것도 있고 급성 백혈병, 림프종, 고환암 등 항암제에 잘 반응하는 암이 있고 그렇지 않은 암세포가 있다.

◇항암제의 부작용

모든 약이 그렇지만 특히 항암제의 부작용은 심각하다. 코로나19 백신개발이 늦는 이유가 부작용에 대한 임상시험이듯 항암제의 부작용은 특히 고약하다. 우리 몸의 다른 정상적인 세포까지 공격한다. 매일같이 혈구 세포를 만들어내는 골수도 공격하고 간, 신장, 소뇌, 안구, 심장까지 독성을 일으킨다. 암으로의 사망이 아니라 부작용으로 사망한다. 치료제가 오히려 생명을 단축한다.

하지만 어찌하리, 환자는 약을 원하고 의료진은 어쩔 수 없이 메뉴얼에 의해 부작용을 뻔히 알면서도 항암제를 처방한다.

이들 의약품은 분열하는 모근세포, 입안과 위장, 대장, 항문의 점막세포 까지 공격을 서슴치 않는다. 그래서 구토와 탈모 범혈구감소 등 숱한 이상현상을 초래한다. 약의 부작용이 그렇다.

항암제가 전신 장기에 미치는 여파는 대부분 치명적인 비가역적이다. 불임이 되는 가능성도 존재하고 심지어는 암을 일으키는 경우도 허다하다. 백혈병과 뇌종양, 림프종, 자가 면역 질환(루푸스, 다발성 경화증 등)의 치료제로 쓰이는 사이클로포스파마이드는 방광암, 림프종, 다발성 골수종, 급성 백혈병 등의 부작용을 가지고 있다.

이른바 항암제가 생화학무기며 우리 몸의 독약인 셈이다. 치료된다는 전제 아래 이 약을 먹게 되는 것이다. 진보된 항암제는 이러한 부작용을 많이 개선했지만 그래도 부작용은 존재한다.

◇표적 항암제

이렇게 항암제가 정상조직을 파괴하기 때문에 암세포만 타깃으로 삼은 표적 항암제가 대안으로 부각됐다. 표적 항암제는 정상 세포와 차이가 암세포 성장에 필요한 신호전달이나 단백질 조절 과정에 연관된 세포 표면의 특정 부분, 또는 세포 내부의 특정 신호전달 과정을 차단하여 암세포의 증식이나 생존을 억제한다. 암세포의 특정 부분을 가려 표적으로 삼아 선택적으로 공격하는 약물이다. 이는 보편화한 치료법이다.

그러나 세포 내 변형은 암의 종류에 따라 다르다. 같은 종류의 암이라 하더라도 모든 환자가 동일 종류의 유전자 변형을 보이지 않는다. 해서 표적 항암제는 사용하고자 하는 약제가 표적으로 하는 특정 유전자 변형 또는 단백질 등이 확인되는 환자에게만 사용될 수 있다. 제한적이다. 인간의 두뇌만큼 암세포도 똑똑하고 영리해서 그렇다.

표적 항암제 종류로는 일반적으로 세포 외부나 세포 표면에 존재하는 표적 부분에 작용하는 단클론항체(monoclonal antibody) 계열과 세포내부로 침투하여 세포 내 신호전달과정에 작용할 수 있는 소분자화합물(small-molecule compound) 계열로 구분된다.

◇면역 항암제

면역항암제는 암세포가 인체의 면역체계를 회피하지 못하도록 하거나 면역세포가 암세포를 더 잘 인식하여 공격하도록 하는 약물을 말한다. 그러나 이 약품도 면역체계의 변화로 갑상샘질환, 폐렴, 장염 등이 보고되었다.

약리작용으로는 암세포 표면의 특정 부분이 PD-1이나 CTLA-4와 결합하면 T세포의 면역기능이 억제되어 암세포가 면역 감시체계를 피하게 된다 . 여러 면역항암제는 이러한 면역 점검사항에 결합하여 T 세포가 비활성화되는 것을 막고 암세포를 공격하도록 한다

국내에 선보이는 의약품으로는 T세포 표면의 체크포인트에 결합하는 약물과 암세포 표면의 체크포인트에 결합하는 것들이다. 팸브롤리주맙(pembrolizumab)과 니볼루맙 (nivolumab)은 T세포의 PD-1에 , 이필리무맙 (ipilimumab)은 T세포의 CTLA-4에 , 아테졸리주맙 (atezolizumab)은 PD-1에 결합하는 암세포 표면의 PD-L1에 결합하는 약리작용을 하는 약품이다.

블리나투모맙(blinatumomab)은 무분별하게 증식하는 종양성 B 세포 표면의 CD19 와 T 세포 표면의 CD3 에 동시에 결합하는 것으로 문헌에 기록되어 있다.

◇국내 면역항암 치료제 개발업체 분석

화학 항암제와 표적치료제의 단점을 개선한 것으로 면역관문억제제, 면역세포치료제, 항암 백신 등 부각되고 있다. 그러나 이 의약품은 비싼 게 흠이다. 죽음을 앞둔 환자의 처지에서 치료 효과는 다음 얘기고 일단 투여를 결정한다. 그렇다 보니 값이 부담되는 수준이다.

사실 희소질환 치료제는 상상을 초월하는 가격에 시판된다. 세계 최초로 시판된 유전자치료제인 '글리베라'는 100만 달러(약 12억)다. 최근 선보인 노바티스가 개발한 척수성 근육위축증(SMA) 치료제 '졸젠스마'는 무려 200만 달러(약 24억)다.

다행히 면역시스템 항암제는 수요(환자)와 공급(제약사)이 많아 사용할만하다. 그러나 대다수 약품이 아직 미의료보험여서 자가부담이 크다.

면역세포치료제 중에서는 CAR-T세포 치료요법이 두각을 드러내고 있다. CAR-T세포 치료요법이란 환자에게서 추출한 T 세포에 인위적으로 설계한 유전자를 삽입해, 재프로그래밍된 T세포가 암세포를 공격하게끔 유도하는 방식을 말한다.

CAR-T 치료요법의 경우 혈액암 환자에게서 높은 치료 효과를 보이나, 독성이 매우 강력하고 부작용으로 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome)이 나타나면 환자가 사망하는 사례가 많아 불안정한 점이 많다.

면역세포치료제 중 가장 임상적으로 활발한 연구가 진행되고 있는 CAR-T 치료제, CAR-T는 T세포의 자기세포 인지기능을 보완한 세포치료제, 다만 높은 효과만큼이나 부작용도 제기되고 있다.

이 분야 치료제 개발업체로는 제넥신 유틸렉스 등이 꼽히고 있다. 이들 기업은 현재 면역세포 연구는 T세포, NK세포 등을 중심으로 전개되고 있는데, 외부 유전자 조작을 통해 T세포(혹은 NK세포)를 변형시키고 이 세포를 체내애 재투여하는 유전자 조작 세포치료제가 주로 개발하고 있다.

앞서 제넥신과 메드팩토는 양사가 혁신 항암제로 개발 중인 하이루킨-7(GX-I7, efineptakin alfa)과 백토서팁(Vactosertib) (Vactosertib)의 항암병용요법 개발을 위해 동반관계를 체결했다.

제약사마다 면역 항암에 선발주자를 자청하고 있다. 국내 면역항암제 치료제 개발업체로는 한미약품 유한양행 삼성바이오에피스, 알테오젠 제넥신과 메드팩토 선구자로 부각되고 있다.

한미약품은 자사 후부 물질을 기술수출한 파트너사 아테넥스 온콜로지 스펙트럼 파마슈티컬스를 연구중인데, 아테넥스는 2011년 '오락솔(Oraxol 경구용 파클리탁셀)'을 기술 이전해 혈관육종 환자에 대한 임상 2상을 마친 상태다.

중국 법인인 북경 한미약품이 개발한 이중 항체 기술 '펜탐바디'가 적용된 면역·표적 항암신약 임상개발이 중국에서 추진되고 있다. 신약으로 개발 중인 이노벤트는 ‘HER2 발현 진행형 악성 고형암 환자 대상 임상 1상에서 펜탐바디가 적용된 면역항암 이중항체 신약후보물질(IBI315)이다. 이번 임상은 IBI315의 안전성과 내약성, 초기 약효 확인을 위해 진행된다.

유한양행은 차세대 폐암 신약 '레이저티닙'으로 총 세 건의 임상을 추진 중인데, 레이저티닙은 상피세포 성장인자(EGFR) 유전자에 돌연변이가 있는 비소세포폐암의 표적치료제로 개발 중인 물질이다.

GC녹십자는 목암생명과학연구소와 공동개발 중인 표적 항암 신약 'GC1118'의 임상 1b/2a상을 시험중이다. GC1118은 대장암 환자의 과발현된 EGFR를 타깃하는 표적 항암제로 암세포의 증식과 전이를 유발하는 EGFR과 결합해 암 증식을 억제하고, 면역세포를 불러들여 암세포를 사멸하는 작용의 기전이다.

알테오젠도 항체약물접합(ADC) 유방암 치료제 ‘ALT-P7’ 최초 임상투여 결과가 ASCO 연구 초록으로 채택됐다. 제넥신은 면역항암제로 개발 중인 하이루킨-7(지속형 인터루킨-7)의 삼중음성유방암 환자 대상 키트루다와 병용투여 임상 결과를 발표했다.

에이피트바이오(주)는 지난해말 Shanghai OPM Biosciences에 위탁한 매우 높은 생산성을 가진 세포주(RCB) 개발이 5월말에 완료됨에 따라 ㈜바이넥스와 표적면역항암항체 치료제 후보물질인 ‘APB-A001’의 위탁개발생산(CDMO)에 대한 턴키(Turn-key) 계약을 체결했다. ㈜바이넥스는 항체, 이중표적항체, Fc 융합단백질(Fc-fusion protein), DNA 백신 등의 다양한 단백질의약품 개발 경험 및 글로벌 수준의 GMP 생산 역량을 갖추고 있다.

파멥신 역시 글로벌 생명과학 기업 써모피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific )과 자사 면역항암제 ‘PMC-309’의 위탁개발생산(CDMO) 계약을 체결했다. 현재 면역 항암치료 분야에서 널리 사용되는 키트루다, 옵디보, 티쎈트릭 등 면역항암제가 표적하는 PD-1 또는 PD-L1과는 다른 면역관문을 억제함으로써 차별점을 가진다. 현재 VISTA를 표적하는 면역항암제는 모두 아직 전임상 단계다.

또한, 면역항암제 개발사인 엔케이맥스는 기초 의약 물질 및 생물학적 제제 제조업체로 이 분야 기술개발에 투자를 강행하고 있다.

티움바이오 한올바이오파마 SCM생명과학, 그리고 메드팩토가 MSD와 폐암환자 대상 면역항암제 병용 임상과 관련된 2차 계약을 체결하고 임상 중이다. 비소세포폐암 환자들에게 현재 개발 중인 항암신약 ‘백토서팁(Vactosertib, TEW-7197)’과 MSD의 면역항암제 ‘키트루다(Keytruda, 펨브롤리주맙)’를 병용 투여시켰다.

제약사마다 면역항암제 기술개발에 뛰어들고 있다. 시장이 넓고 제조 원가는 몇백 원~몇천 원에 불과하지만 상품화하면 수백, 수억 원을 받을 수 있는 것이 항암제다.